В январе 2003 года Lexus показал второе поколение модели на Североамериканском международном автосалоне. Несмотря на значительную внешнюю схожесть с кроссовером первого поколения, Lexus RX стал крупнее, получил больший салон, его отделка стала дороже, и автомобиль утратил некоторую долю «внедорожности».

Ходовая часть Lexus RX второго поколения оборудована пневматическими элементами, переводящими подвеску в одно из трёх положений — с максимальным, минимальным или средним клиренсом. Управлять режимами можно и вручную, но на высокой скорости подвеска автоматически переходит в среднее положение для избежания опрокидывания.

До 2007 года Lexus RX выпускался с 3,3-литровым двигателем 3MZ-FE, такие кроссоверы обозначались как RX330, далее двигатель заменили на 3,5-литровый 2GR-FE (Lexus RX350). Независимо от установленного силового агрегата, коробкой передач кроссовера второго поколения служила 5-ступенчатая АКПП с возможностью ручного переключения. Роль центрального дифференциала играет вискомуфта.